AVERTISSEMENT : Le sujet développé ci-après est particulièrement complexe et les recherches en cours nombreuses. Il faut donc considérer ce texte comme une mise au point transitoire qui a pour vocation d’être fréquemment remaniée.

1. Historique

Les rayonnements ionisants transfèrent leur énergie aux tissus vivants, ce qui provoque des lésions des tissus dont la nature dépend de la quantité d'énergie transférée, c'est-à-dire de la dose. Aux fortes doses (toujours supérieures à 1 Gy) les lésions des différents tissus sont sévères et peuvent, dans certains cas, entraîner la mort de l'individu. Mais elles n'apparaissent plus en dessous d'une valeur seuil, variable suivant les organes dont la "radiosensibilité" n’est pas la même. Les niveaux des seuils sont connus grâce à l'expérience des radiothérapeutes et aux survivants soit d'Hiroshima, soit des accidents graves mettant en jeu de très fortes doses de rayonnements ionisants. En dessous de ces seuils, on ne peut observer que l’apparition de cancers chez certains individus, apparemment répartis au hasard dans la population (ce "hasard" pouvant d’ailleurs être partiellement déterminé par une prédisposition génétique). Le pourcentage des malades sera d’autant plus faible que la dose est petite.

La relation entre la dose et l’induction des cancers sera donc d’ordre statistique. Mais la forme de cette relation dose-effet dépendra des mécanismes biologiques impliqués dans la genèse des cancers. Enfin, chez des animaux irradiés, on a pu observer des mutations pathologiques dans leur descendance, alors que chez l’homme, si certaines mutations peuvent aussi être transmises aux enfants de pères irradiés, on n’a pas pu établir que ces mutations étaient associées à des pathologies spécifiques.

Les anatomo-pathologistes de la fin du XIXe siècle, suivant VIRCHOW pour qui les cellules d'un cancer se gâtaient les unes les autres, étaient dans leur ensemble partisans de l'origine tissulaire des cancers. La perte du contrôle tissulaire était due au vieillissement et, pour les premiers radiobiologistes, celui-ci était accéléré par les radiations ionisantes. En 1928, dans sa publication n° 1, la CIPR intégrait dans ses études des risques somatiques les lésions dues aux fortes doses, les cancers connus à l'époque (leucémies et ostéosarcomes) et le raccourcissement de la durée de la vie. La limite pour les travailleurs était un débit de dose équivalente hebdomadaire de 0,3 rem (3 mSv).

Ce n'est qu'avec la découverte de l'ADN et les progrès de la génétique moléculaire que la théorie de l'origine cellulaire devint prépondérante. En 1976 la CIPR, dans sa publication 26, prit cette théorie pour base de ses recommandations. Elle décrivit le risque de cancers, le seul existant aux faibles doses, par une relation linéaire sans seuil reliant la dose, et non plus le débit de dose, avec le taux d'incidence de cancers mortels. En combinant la pente de la relation sans seuil avec un critère sociologique, elle fixa pour les travailleurs une limite annuelle de dose efficace de 50 mSv, le débit de dose n'intervenant pratiquement plus. En 1989, dans sa publication 60, la CIPR reprit la même philosophie.

Cependant, grâce aux apports nouveaux de la biologie moléculaire, des équipes de recherche médicale ont développé depuis quelques années une approche nouvelle de la théorie tissulaire qui ouvre d'importantes perspectives pour la compréhension des phénomènes de cancérogenèse comme pour le traitement des cancers.

La forme de la relation qui relie les très faibles doses (de l'ordre de grandeur de la radioactivité naturelle) et la radioinduction des cancers est impossible à déduire de l'épidémiologie. En effet le risque, s'il existe, ne saurait être apprécié qu'en utilisant des populations trop importantes (voir article "Rayonnement et médecine"). On ne pourra donc le préciser qu'à partir des connaissances médicales sur les mécanismes qui interviennent dans l'induction des cancers. Ces connaissances conditionnent la validité des mesures prises pour assurer la radioprotection des populations et des travailleurs. Pour se faire une opinion, il faut donc étudier les conséquences des différentes théories en présence et ne pas négliger l’hypothèse selon laquelle elles interviendraient conjointement.

2. La théorie cellulaire

La théorie "cellulaire" est basée essentiellement sur des observations considérant une cellule "isolée" soumise à différents types d’agression. Les cancers radio-induits auraient dans ce cas leur origine dans la transformation cancéreuse d'une unique cellule sous l'action des rayonnements. La cible de ces derniers est l'ADN des chromosomes de la cellule. Les rayonnements ionisants induisent des mutations de l'ADN avec une probabilité constante pour la même dose. Parmi les mutations possibles, une proportion constante d'entre elles peut conduire de la cellule normale vers la cellule cancéreuse. À toute dose est donc associé un risque de cancer (absence de seuil). Dans cette théorie, la structure du génome fonctionne de façon rigide et toute modification doit avoir des conséquences sur son fonctionnement. Il n'y a que peu ou pas de place pour la plasticité fonctionnelle.

Les quatre arguments principaux présentés pour étayer cette théorie sont les suivants :
• Il reste toujours une fraction des lésions qui ne seront pas réparées

• Les masses tumorales sont des clones de cellules mutées ce qui peut indiquer qu'une seule cellule est à l'origine des cancers.

• À Hiroshima la relation dose-effet, au-dessus de 50 mSv et pour l'ensemble des cancers, obéit à une loi linéaire dont la droite représentative peut passer par l'origine. Notons toutefois qu’il n’y a d’excès statistique réel qu’au dessus d’une dose de 200 mSv mais qu’un excès de cancers chez l’enfant est suspecté à partir d’une irradiation in utero de 10 à 20 mSv (UNSCEAR 2000).

À ces arguments sont ajoutées des explications nombreuses et complexes sur le rôle de différents gènes qui interviennent dans la radiocancérogénèse.
Actuellement, les spécialistes ont tendance à considérer la cancérisation comme un "processus darwinien". Ceci signifie qu’il faut, comme dans la lutte entre les espèces, que les cellules cancéreuses présentent un "avantage décisif " par rapport aux autres cellules pour assurer leur prolifération sans contrôle aux dépens des structures normales du tissu.
On sait que les cellules cancéreuses sont caractérisées à la fois par l’activation "d’oncogènes" (qui entraînent leur prolifération anarchique) et par la perte de gènes suppresseurs précisément chargés de réguler cette prolifération.
De plus, la division cellulaire est sous la dépendance de l’intégrité de ce qu’on appelle les "télomères", chaînes moléculaires spécifiques situées à l’extrémité des chromosomes et liées à la capacité de reproduction des cellules. Ces chaînes "s’usent" lors de chaque division de la cellule normale et finissent par ne plus être capables d’induire une division cellulaire correcte, d’où la mort à brève échéance de la cellule par sénescence et l’arrêt de la lignée. Dans les cellules épithéliales sénescentes, la perte progressive de la partie terminale des télomères semble de plus associée à une "crise générale" dans laquelle la majorité des cellules succombent

Or, dans le cas des cellules humaines en voie de cancérisation, la sénescence est évidemment un gros obstacle qui nécessite pour être vaincu la "réactivation de la télomérase" réparant ou maintenant intacts les télomères et aboutissant ainsi à l’immortalité cellulaire. De plus, certaines cellules peuvent précisément profiter de l’instabilité créée dans les chromosomes pour acquérir une mutabilité accrue, premier chaînon éventuel d’une cancérisation ultérieure. La réactivation de la télomérase apparaît ainsi comme une condition permissive mais non causale de l’évolution vers le stade de cancer. Expérimentalement, on sait en effet que dans certaines lignées de souris prédisposées, l’instabilité génétique peut être induite dans des tissus en développement sans entraîner d’évolution tumorale.

Jointe à d’autres phénomènes, cette instabilité génomique (le nombre de mutations étant élevé dans les cellules cancéreuses) multiplie cependant les chances de voir s’exprimer une mutation favorable au développement de la cellule anormale et entraîne une suprématie importante de la cellule cancéreuse dotée de plus d’une quasi-immortalité.

Cependant, la théorie cellulaire résumée ci-dessus, malgré les brillants résultats expérimentaux qu’elle a permis d’obtenir, ne répond pas de façon entièrement satisfaisante à un grand nombre de questions fondamentales. Citons par exemple :

- Quand on connaît la réactivité des tissus à toute ingérence "étrangère" en leur sein, peut-on admettre l’hypothèse selon laquelle une seule cellule touchée, à l’ADN modifié, puisse continuer à vivre suffisamment longtemps et à se reproduire dans un tissu sain ayant conservé toutes ses capacités de contrôle ? Ceci reste au moins à démontrer et on verra plus loin qu’on a des raisons d’en douter.

- Si les masses tumorales sont des clones d'une cellule unique, ceci ne prouve pas que cette cellule soit à l'origine de la tumeur. Elle a pu apparaître au cours du processus cancéreux et, disposant d'un avantage prolifératif comme décrit ci-dessus, éliminer les autres cellules.

- Il est toujours très délicat d’extrapoler d’un état final à un état initial, sauf à connaître toutes les étapes du processus, ce qui n’est pas encore le cas ici.

- La linéarité à Hiroshima est un argument plus que discutable quand on connaît les imprécisions dosimétriques et les incertitudes statistiques, surtout aux faibles doses.

• Enfin, l'argument le plus troublant concerne le développement de l'être humain lui-même. Il part d'un œuf avec son ADN et aboutit à un organisme d'une extrême complexité dans lequel, après avoir migré et s'être différenciées fonctionnellement, toutes les cellules ont conservé l'ADN initial, sans la moindre modification de sa structure (aucune mutation). Dans le cancer aussi, les cellules migrent et changent de différenciation. Pourquoi le processus impliquerait-il l'existence de mutations pour débuter et se développer ?

Il est vrai qu’un cancer n’est pas un tissu normal à cause précisément des mutations multiples dont il est le siège, incompatibles avec le fonctionnement d’un tissu sain. Mais même s’il n’est pas question de négliger l’importance des dérèglements intracellulaires, il est peu vraisemblable qu’un phénomène aussi complexe que la cancérisation d’un tissu ou d’un organe puisse ne tenir aucun compte des liaisons multiples et des échanges incessants que nous connaissons entre les cellules qui le composent. C’est ce qui nous conduit maintenant à étudier le rôle éventuel de l’environnement de la cellule cancéreuse.

3. La théorie tissulaire

À ses débuts, la théorie de l'origine tissulaire des cancers venait de l'observation au microscope de coupes de tumeurs cancéreuses par les anatomopathologistes. Ils observaient que la structure du tissu et le comportement des différentes populations cellulaires étaient profondément modifiés. Ce n'était pas une unique population cellulaire qui proliférait dans un tissu sain. Comme ils observaient aussi des modifications structurelles dans les tissus des personnes âgées, ils en avaient conclu que le cancer, dont la fréquence augmentait avec l'âge, était un phénomène d'origine tissulaire. Pour cette raison, les premiers radiobiologistes pensaient que l'irradiation accélérait les phénomènes de vieillissement.

Au début des années cinquante, cette théorie avait été mise en sommeil devant les progrès de nos connaissances sur les phénomènes génétiques, malgré l’importance des questions subsistantes que nous avons évoquées plus haut.

Mais depuis une dizaine d’années, on s’est à nouveau intéressé de beaucoup plus près à l’environnement des cellules lésées et à l’origine tissulaire des cancers. Cet effet, dit "bystander" en anglais et qu’on pourrait traduire par "collatéral" montre en gros trois ordres de faits dans le domaine de la radio-induction des cancers :

- Des cellules totalement protégées contre les effets directs des rayonnements mais situées dans un tissu largement irradié peuvent présenter des anomalies chromosomiques si elles sont au voisinage de cellules touchées. De plus, le simple sérum issu d’animaux irradiés suffit pour entraîner des réactions (plus ou moins importantes, plus ou moins néfastes) des cellules d’un tissu sain.

- Inversement, des cellules irradiées transplantées dans un tissu sain n’induisent pas nécessairement l’apparition de cancers. Des cellules non irradiées en nombre suffisant dans un tissu irradié suffisent à inhiber le développement des cancers.

- Enfin, des cellules non irradiées transplantées dans un tissu irradié peuvent également être à l’origine de tumeurs dans le tissu où on les amène à se développer.

Il y a donc manifestement des effets à distance et des "signaux" véhiculés dans tout le tissu et susceptibles d’induire des réactions de cellules situées à distance de l’évènement primordial. La nature et l’origine de ces signaux ne sont pour l’instant que partiellement connues (sécrétion paracrine, "gap-junctions") mais des expériences complémentaires sont en cours. On sait déjà que leur nature est vraisemblablement chimique, les pièges à radicaux libres en diminuant les effets. Enfin, on a pu analyser le spectre des mutations apparaissant ainsi "à distance", qui est très proche de celui des mutations spontanées et par contre différent de celui des mutations liées à un impact direct sur l’ADN.

Ces recherches tendent à montrer qu'un cancer ne peut se développer dans un tissu que si le micro environnement des cellules est perturbé. Cette perturbation doit porter, en même temps, sur trois mécanismes tissulaires de contrôle. Tout d'abord sur la prolifération des cellules, ensuite sur leur élimination (apoptose) et enfin sur leur différenciation. En l'absence des trois dérégulations tissulaires, le processus cancéreux ne devrait pas être initié.

Cette approche laisse espérer de plus que le processus puisse être réversible.

Diverses expériences sont en cours pour vérifier l'existence d'une telle réversibilité. Les premiers résultats sont prometteurs (voir encadré). S'ils sont confirmés, ils établiront clairement l'importance des phénomènes tissulaires dans la genèse et le développement des cancers, sans nier pour autant les connaissances acquises en matière de phénomènes intracellulaires. Il faudra simplement admettre que le processus de cancérisation est complexe et multiple et étudier de façon approfondie les rôles respectifs des différentes causes possibles dans les différents types de cancers.

4. Conclusions

Comme nous l’avons dit en note d’introduction, toute conclusion sur ce sujet peut être rapidement remise en question et devra en tout cas faire l’objet de mises au point fréquentes dans l’avenir. On peut dès maintenant insister sur les points suivants :

- La nette tendance à la stabilité des systèmes biologiques : agressés de toutes parts et sans arrêt, ils réagissent très majoritairement soit par l’élimination des cellules touchées, soit par leur réparation tout en "informant" les zones voisines de l’existence d’une agression et vraisemblablement de son importance. Il existe toutefois une "marge" étroite où la réaction cellulaire et/ou tissulaire entraîne l’apparition de désordres ayant tendance à se maintenir et à se propager s’ils confèrent aux zones touchées des "avantages" plus ou moins décisifs. Cette "marge" tend à s’accroître au fur et à mesure que l’organisme vieillit et que ses capacités de contrôle décroissent. On sait que le cancer est lié au vieillissement cellulaire et les statistiques montrent que le risque de cancérisation est globalement 300 fois plus élevé à 80 ans qu’à 10 ans (avec des nuances importantes selon le type de cancer et sa gravité).

- L’action des rayonnements ionisants se situe au sein de la longue liste des agents susceptibles d’agresser l’organisme vivant et de lui infliger des lésions. Les rayonnements ne sont ni inoffensifs, ni particulièrement dangereux et il convient de les situer simplement à leur juste place. Bien que le spectre des mutations radio induites soit quelque peu différent de celui des mutations spontanées, il n’a pas été possible jusqu’à présent de mettre en évidence une "signature" spécifique de l’exposition aux rayonnements dans les proliférations tardives tumorales ou prétumorales radio induites. Les études rapportées ci-dessus montrent d’ailleurs clairement que c’est le phénomène d’agression en tant que tel qui est important et pas la nature de l’agent physique, chimique ou biologique en cause.

- Compte tenu des récentes recherches sur le rôle tissulaire, on voit qu’il faut que les diverses composantes du tissu soient atteintes simultanément. On est donc confronté en Radioprotection à un problème de débit de dose avec seuils et non à un problème de dose sans seuil. Avec de faibles débits, il devrait être possible d'éliminer le risque, ce qui est cohérent avec le résultat négatif des grandes études épidémiologiques réalisées dans la gamme des débits de dose naturels. On serait donc pratiquement revenu à la situation qui existait à la fin des années cinquante lorsque l'ICRP fixait la limite pour les travailleurs à un débit de dose de 3 mSv/semaine et acceptait l'existence d'un seuil pour les cancers du squelette induit par le Radium 226. Ce cancer d'origine professionnelle était le seul à l'époque pour lequel on disposait d'une relation dose-effet précise et le niveau du seuil est toujours valable aujourd'hui.

L'enjeu, pour la mise en œuvre de l'optimisation de la radioprotection, de la détermination de l'existence ou non d'un seuil effectif pour la relation dose - effet justifie que des efforts considérables de recherche expérimentale et clinique y soient consacrés avec les moyens matériels adéquats.
Il est donc très important de suivre de très près les travaux en cours afin de mieux cerner l’impact réel, direct ou à distance, des agents dits "cancérogènes" et leurs modalités d’action.